一、背景介绍
环二核苷酸（CDNs）及其衍生物是干扰素刺激蛋白（STING）的主要配体，通过激活STING信号通路在抗肿瘤和抗病毒免疫治疗中发挥关键作用，CDNs的负电荷高、稳定性差等特点导致其生物利用效率低，严重限制了其临床应用。
二、研究进展
1、新型递送系统的开发
CASTING系统：清华大学李艳梅教授与南开大学郭东升教授等合作，发展了一种基于两亲性杯芳烃的STING激动剂递送系统-CASTING，旨在解决CDNs的稳定性差、跨膜性差和快速耗散等问题。
无纳米载体策略：清华大学李艳梅教授课题组设计了一种无纳米载体的CDNs胞质递送策略，即CDN NPs，通过过量K+存在下含G碱基的CDNs形成寡聚体，并与多价金属离子自组装形成纳米颗粒。
2、临床前研究结果
CASTING系统显著提高了CDGSF在多种细胞中的跨膜效率和免疫刺激活性，并在荷瘤小鼠中诱导产生了免疫原性肿瘤微环境，增强了抗肿瘤效率。
CDN NPs通过瘤内给药方式对黑色素瘤B16-F10荷瘤小鼠进行三剂免疫后，显著抑制了肿瘤生长，并使部分小鼠产生长期免疫记忆。
三、临床试验现状
尽管CDNs作为疫苗佐剂在全身和粘膜区室中诱导了安全、有效、持久的体液和细胞记忆反应，但临床试验结果并不尽如人意，默克公司的MK-1454和Aduro公司的ADU-S100单药疗法在临床试验中均未显示出显著疗效。
四、未来展望与挑战
1、克服现有障碍：需要重新评估对CDN疫苗佐剂的了解，并探索新策略以克服当前临床试验中的障碍。
2、新型递送系统的优化：继续研究和优化新型递送系统，如CASTING和CDN NPs，以提高CDNs的生物利用效率和治疗效果。
3、联合疗法的探索：考虑将CDNs与其他治疗方法联合使用，以进一步增强抗肿瘤或抗病毒效果。
CDNs作为STING激动剂在抗肿瘤和抗病毒免疫治疗中具有巨大潜力，但其临床应用仍面临诸多挑战，通过新型递送系统的开发和优化，以及联合疗法的探索，有望克服这些障碍并推动CDNs在临床上的应用。
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